Ингибиторы PCSK9: новая эра липидоснижающей терапии

Гиперлипидемия (повышенное содержание холестерина) - это хорошо известный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Текущие руководства для врачей подчеркивают необходимость лечения таких пациентов с использованием статинов в дозах, доказавших свою эффективность для снижения риска. Тем не менее, существуют ограничения для пациентов, которые либо не переносят терапию статинами, либо сохраняют гиперхолестеринемию на фоне максимально возможных доз этих лекарственных средств.В 2003 г. был открыт ген, мутации которого могли приводить как к семейной гиперхолестринемии с ранним возникновением сердечно-сосудистых заболеваний, так и к сниженному содержанию атерогенных липопротеидов. Генетическая программа реализовывалась через уменьшение или увеличение активности пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), печеночного фермента, играющего важную роль в обмене холестерина. Это открытие обусловило высокий интерес к разработке способов воздействия на PCSK9. Были использованы различные подходы к блокированию PCSK9, наиболее эффективным оказалось применение моноклональных антител. В настоящее время разработаны или разрабатываются по меньшей мере шесть моноклональных антител алирокумаб (ранее называемый SAR236553 / REGN727), эволокумаб (ранее называвшийся AMG145), RG7 652, LGT209 (NCT01979601, NCT01859455), 1B20 и бококизумаб (ранее называвшийся RN316 / PF-049 50615). В 2015 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило два новых лекарственных средства для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией или пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, демонстрирующих высокие уровни ЛПНП, несмотря на соблюдение диеты и назначение максимально возможных доз статинов: эволокумаб (Репата, Repatha) и алирокумаб (Пралуент, Praluent) из класса ингибиторов PCSK9. Под воздействием ингибиторов PCSK9 уровни ЛПНП могут быть снижены на 50-60% ниже, чем при терапии статинами.

Прошло совсем немного времени с момента появления ингибиторов PCSK9, а у них появился серьезный конкурент. Это бемпедоевая кислота. Получены данные о ее высокой эфектвности в лечении лиц с очень высоким риском сердечно-сосудистых событий.

Особенности применения ингибиторов PCSK9

Алирокумаб (Пралуент)

Применяется путем подкожных инъекций и достигает максимальных концентраций независимо от места введения (живот, руки или бедра). Стабильная концентрация в крови достигается после введения 3 - 4 доз (75 – 150 мг каждая). Интервал между уколами – 2 недели. Максимальное снижение ЛПНП регистрируется в срок от 3 до 15 дней. Легкое или среднее нарушение функции почек или печени не препятствует использованию лекарства и не требует изменения дозы. Данные об использовании алирокумаба у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют.

Эволокумаб (Репата)

Препарат так же вводится в подкожную жировую клетчатку живота, бедра или верхние конечности при помощи одноразового инфузора с картриджем или нескольких последовательных инъекций автоинъектором или одноразовым шприцом. Препарат в дозе 140 мг вводится один раз в две недели, а в дозе 420 мг – один раз в месяц. Время достижения максимальной концентрации составляет от 3 до 4 дней после однократного применения. Максимальное снижение ЛПНП развивается при двухнедельном или одномесячном режиме введения через 14 дней.

В настоящее время (май 2018 г.) Пралуент можно купить за 33100 руб. (в июле 2017 г. цена была 47000 руб., т.е. препарат подешевел на 13900 руб. (75мг, №2 ), а Репату за 13880 руб. (против 21000 руб. в 2017 г., препарат подешевел на 7120 руб. (140 мг, №1).

Чрезмерная стоимость лечения ингибиторами PCSK9 не является особенностью только России. Американские исследователи подчеркивают непримелемость соотношения цена/эффективность и в США, где годовой курс лечения обойдется в 14000 долларов (на середину 2018 г).

Цены пока не оставляют возможнстей для лечения широкого круга больных. Однако, удешевление происходит достаточно быстрыми таемпами и можно надеяться, что в ближайшем будущем эти препараты будут доступны всем нуждающимся в них. Тоже происходило и со статинами в начале 90-х гг., когда одна таблетка стоила примерно 1 доллар США, что было недостпуно для большинства российских пациентов, но продолжалось это недолго.

Но есть и хорошие новости! В октябре 2019 г. принято постановление Правительства Москвы, согласно которому жителям города с гиперлипидемией и очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторы PCSK9 будут выдаваться бесплатно.

Побочные эффекты и противопоказания

Следующие побочные эффекты были зарегистрированы при наблюдении за более чем 7000 пациентов (2476 для алирокумаба и 5416 для эволокумаба). Регистрировались все патологические состояния, достоверно отличающиеся по частоте от группы плацебо. Связь их с приемом препарата или ее отсутствие требуют специальных исследований.

Алирокумаб (Пралуент)Препарат противопоказан пациентам, у которых возникли серьезные проявления гиперчувствительности, такие как васкулит или аллергические реакции, требующие госпитализации. Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при применении алирокумаба, являются:

назофарингит (11,3%),
реакции на месте инъекции (покраснение кожи, зуд, отек, боль) (7,2%),
грипп (5,7%),
инфекция мочевых путей (4,8%),
диарея (4,7%),
бронхит (4,3%),
мышечные боли (4,2%),
мышечные судороги (3,1%),
синусит (3%),
кашель (2,5%),
суставная и костная боль (2,1 %).

Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к прекращению приема лекарств, были аллергические реакции (0,6%) и повышение печеночных показателей (АЛТ) печени (0,3%).

Эволокумаб (Репата)Противопоказания к применению эволокумаба сходны с таковыми для алирокумаба. Наиболее частыми побочными эффектами были:

назофарингит (5,9%),
инфекция верхних дыхательных путей (3,2%),
боли в спине (3%),
тошнота (2,1%).

Следует отметить, что наиболее распространенными побочными явлениями, приводящими к прекращению употребления препарата, были боль в мышцах, тошнота и головокружение. Среди других серьезных нежелательных явлений были сердечные расстройства у 2,4% пациентов, включая сердцебиение (0,6%), стенокардию (0,3%) и желудочковые экстрасистолы (0,3%).Кроме того, данные исследований, оценивающих эволокумаб и алирокумаб, показали более высокую частоту когнитивных побочных эффектов у пациентов, получавших ингибиторы PCSK9 по сравнению со стандартной терапией. Однако они носили субъективный характер и не подтверждались тестированием. В настоящее время проводится специальное исследование, посвященное этому виду побочных эффектов (EBBINGHAUS).

Клиническое использование ингибиторов PCSK9

Считается, что использование ингибиторов PCSK9 станет особенно полезно при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией и тех, у кого невозможно достигнуть необходимых величин ЛПНП при использовании максимально приемлемых доз статинов. Целевые уровни ЛПНП, по мере накопления исследовательских данных, постепенно снижаются. При этом достигать новых рубежей становится довольно сложно в связи с необходимостью назначения для этого максимальных доз липидоснижающих препаратов, что ведет к побочным эффектам. Предполагается, что ингибиторы PCSK9 могут быть использованы в комбинации со статинами, позволяя использовать их в небольших дозах, но при этом достигать целевых значений ЛПНП.

В Руководстве по лечению холестерина крови AHA/ACC ( Guideline on the Management of Blood Cholesterol) 2018 г. применение ингибиторов PCSK9 рекомендуется для вторичной профилактики у тех пациентов, у которых не удалось достичь целевых значений холестерина при применении максимально переносимых доз статинов в сочетании с Эхитимибом.

Существуют потенциальные барьеры, которые могут препятствовать широкому использованию ингибиторов PCSK9. Например, в настоящее время отсутствуют данные, демонстрирующие уменьшение частоты сердечно-сосудистых заболеваний при их применении (имеются данные только о воздействии на липидный профиль) и понадобится еще некоторое время для получения необходимой информации. Исследования, оценивающие влияние ингибиторов PCSK9 на долгосрочный прогноз сердечно-сосудистой заболеваемости сейчас проводятся (FOURIER, ODYSSEY)

По текущим данным исследования FOURIER (август 2017 г., Dhruv S Kazi, Zuckerberg San Francisco General Hospital), ингибиторы PCSK9 снижают ЛПНП до 90%, уменьшают количество острых коронарных катастроф и инсультов, но при этом не снижают договременную выживаемость. Этот парадокс требует дополнительного изучения, а пока на первом месте по эффективности статины.

Однако, похоже, успеха удается достигнуть в другом исследовании.

Подходы к клиническому использованию антагонистов PCSK9 пока еще окончательно не определены. Один из вариантов – дополнение к лечению статинами тех пациентов высокого риска, которые не могут достичь целевых показателей ЛПНП или не переносят необходимых дозировок этих препаратов (это примерно 15% от общей популяции больных, т.е. десятки тысяч человек только в нашей стране).

Продолжается исследование ODYSSEY в которое были включены именно такие пациенты. Часть из них получили статин и плацебо, другая часть статин и ингибитор PCSK9. По предварительным данным добавление ингибитора PCSK9 к статину позволяет статистически достоверно снизить частоту развития инфаркта, инсульта и нестабильной стенокардии.

По материалам WJC с дополнениями

Наш комментарийЭта статья будет еще неоднократно редактироваться, поскольку история применения ингибиторов PCSK9 только начинается.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎