Динамика когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне метаболической терапии

Гацких И.В. 1 , Петрова М.М. 1 , Шалда Т.П. 1 , Варыгина Е.Л. 2 , Кузнецов М.Н. 1,2 , Наркевич А.Н. 1 1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, г. Красноярск; 2 НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Красноярск ОАО "РЖД"», 660000, г. Красноярск

Gatckikh I.V. 1 , Petrova M.M. 1 , Shalda T.P. 1 , Varygina E.L. 2 , Kuznecov M.N. 1,2 , Narkevich A.N. 1 1 V.F.Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, 660022, Krasnoyarsk; 2 Railway Hospital st. Krasnoyarsk OAO «RJD», 660000, Krasnoyarsk, Russia

Сахарный диабет (СД) 2-го типа — это тяжелое метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов, и сопровождающееся поражением различных органов-мишеней [1]. В результате метаболических нарушений при СД 2-го типа, вызванных гипергликемией, формируются расстройства различных органов и систем организма, в том числе и центральной нервной системы; последнее проявляется клинически значимой когнитивной дисфункцией [2—10]. Когнитивная дисфункция является частым осложнением СД 2-го типа, в значительной степени ухудшающим качество жизни и повседневное функционирование пациентов, а также оказывающим влияние на приверженность больных к терапии (комплаентность).

Важным и актуальным вопросом сегодня является вопрос фармакотерапии когнитивных нарушений (КН) у пациентов с СД 2-го типа.

Исследований, посвященных вопросам фармакотерапии когнитивных нарушений при СД 2-го типа, а именно оценке ее эффективности, достаточно мало, и результаты их противоречивы. Обычно в коррекции когнитивных нарушений при СД 2-го типа используется стандартный подход к терапии указанных осложнений. Поэтому актуальным является поиск объективных маркеров эффективности фармакотерапии при коррекции когнитивных нарушений у пациентов с СД 2-го типа.

Цель исследования — оценить динамику когнитивных нарушений у пациентов с СД 2-го типа на фоне метаболической терапии.

Настоящее исследование выполнено в рамках научного проекта «Разработка метода диагностики и коррекции когнитивных нарушений у пациентов с СД 2-го типа» при финансовой поддержке грант-программы «УМНИК» (2015 г.) Фонда Бортника.

Исследование проведено на клинических базах кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Красноярск ОАО "РЖД"», МБУЗ «Городская поликлиника № 7 Красноярска», ООО «Лечебно-диагностическая клиника "Медицина компьютерных технологий"».

Протокол настоящего исследования утвержден комитетом по этике Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (протокол от 27.05.2015 № 62/2015), пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Проведено сравнительное рандомизированное проспективное (метод конвертов) исследование эффективности метаболической терапии в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с СД 2-го типа.

С целью коррекции КН у пациентов с СД 2-го типа использованы лекарственные препараты метаболического ряда, содержащие в своем составе тиоктовую или янтарную кислоту. Препараты назначали пациентам с подтвержденным когнитивным дефицитом — с показателями Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест) 20—26 баллов— на фоне базисной сахароснижающей терапии.

Пациенты были разделены на 3 параллельные группы; основную группу составили 32 пациента, которым, кроме базисной сахароснижающей терапии, был назначен курс метаболической терапии с использованием комбинированного препарата янтарной кислоты цитофлавина, содержащего в качестве активных компонентов в 1 мл раствора янтарную кислоту (100 мг), никотинамид (10 мг), рибоксин (20 мг), рибофлавина монокуклеотид (2 мг). Пациенты получали препарат ежедневно внутривенно капельно по 10 мл раствора, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в течение 10 сут с переходом на таблетированную форму — по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней. Прием препарата осуществлялся утром натощак.

Группу сравнения составили 29 пациентов, которым, кроме базисной сахароснижающей терапии, был назначен курс метаболической терапии препаратом тиоктовой кислоты тиоктацидом, содержащим в 24 мл раствора 600 мг тиоктовой кислоты.

Пациенты получали препарат ежедневно внутривенно капельно по 24 мл (600 мг) раствора, разведенного в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в течение 10 сут с переходом на таблетированную форму (тиоктацид БВ) — по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 30 дней. Прием препарата осуществлялся утром натощак.

Контрольную группу составили 19 пациентов, получавших базисную сахароснижающую терапию без дополнительной метаболической терапии.

Группы наблюдения были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), уровню образования, длительности заболевания, степени компенсации СД 2-го типа (табл. 1).

Таблица 1Характеристика групп пациентов с СД 2-го типа

Показатель Основная группа (n = 32) Группа сравнения (n = 2929) Контрольная группа (n = 19) р Пол, n (%, M±m): мужской 9 (28,1±15,6) 8 (27,6±16,3) 7 (36,8±21,7) 0,757 женский 23 (71,9±15,8 )21 (72,4±16,3) 12 (63,2±21,7) Возраст, годы (Me [Q1; Q3]) 61,0 [57,3; 67,0] 62,0 [54,5; 65,0] 62,0 [58,0; 67,0] 0,899 ИМТ, кг/м² (Me [Q1; Q3]) 31,5 [29,0; 34,7] 32,0 [28,0; 34,5] 33,0 [29,0; 36,0] 0,975 Гликемия натощак, ммоль/л (Me [Q1; Q3]) 5,7 [4,7; 7,2] 6 [5,1; 7,3] 7 [5,5; 7,6] 0,945 HBA1c,% (Me [Q1; Q3]) 7,0 [6,3; 7,8] 7,0 [6,5; 7,5] 7,0 [6,4; 7,5] 0,970 Длительность СД 2-го типа, годы (Me [Q1; Q3]) 7,0 [5,0; 10,0] 6,0 [5,0; 14,0] 9,0 [6,0; 12,0] 0,638

Примечание. Здесь и в табл. 2—6: значимость различий между группами на уровне p < 0,05.

У всех пациентов с целью оценки эффективности метаболической терапии за 24 ч до начала лечения и после 35—40 сут терапии проведено нейропсихологическое тестирование с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест) и определен уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в сыворотке крови в динамике с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора Human BDNF Quantikine ELISA (Германия).

Критерии включения: пациенты с СД 2-го типа, существующим более 12 мес.

Критерии исключения: гипогликемические и/или кетоацидотические комы за последние 2 мес до исследования; гипотиреоз; тяжелые или нестабильные сопутствующие соматические заболевания в настоящее время; перенесенные нейроинфекции; острое нарушение мозгового кровообращения (за предшествующие 6 мес до исследования); состояния после тяжелых черепно-мозговых травм и операций; стенокардия напряжения IV функционального класса по NYHA; хроническая обструктивная болезнь легких в стадии декомпенсации; бронхиальная астма в стадии декомпенсации; прием ноотропных или психотропных препаратов в настоящее время; гематологические, онкологические, серьезные инфекционные и травматические заболевания; участие в других клинических исследованиях в настоящее время.

Применяли следующие методы исследования.

1. Клинические методы: ретроспективный анализ медицинской документации (истории болезни, амбулаторные карты); жалобы; анамнез жизни и болезни; объективное обследование по общепринятой методике стандартного терапевтического обследования: измерение артериального давления (метод С.Н. Короткова), аускультация сердца, исследование магистральных сосудов головы и шеи, исследование пульса, аускультация легких, пальпация живота, расчет ИМТ по формуле Кетле: ИМТ = масса тела, кг/рост, м². В соответствии с критериями ВОЗ при значении ИМТ 30 кг/м² или более диагностировали ожирение соответствующей степени. Учитывали данные о сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях (артериальная гипертония — АГ, ишемическая болезнь сердца — ИБС). Проводили диагностику типичных осложнений СД 2-го типа — поражения органов-мишеней, консультации офтальмолога, невролога (углубленный неврологический осмотр).
2. Лабораторные методы: общий анализ крови, общий анализ мочи, определение концентрации в крови глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1c), мочевины, креатинина, липидного спектра, скорости клубочковой фильтрации), рассчитанной по формуле Кокрофта—Голта, тест на микроальбуминурию, концентрацию BDNF проводили путем твердофазного ИФА по стандартному протоколу с использованием набора Human BDNF Quantikine ELISA на спектрофотометре Thermo Scientific Multiskan FC (Thermo Fisher Scientific Inc., Финляндия). Диапазон измерения: 62,5 — 4000 пг/мл (0,0626 — 4 нг/мл). Чувствительность: 20 пг/мл (0,02 нг/мл) [11].
3. Инструментальные методы: ультразвуковую допплерографию экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий (БЦА) на аппарате PHILIPS HD 7 (Нидерланды), выполняли по стандартной методике. Исследования проводили для исключения или подтверждения гемодинамически значимого стеноза БЦА (более 70%) и для выявления эхографических признаков асимметрии скорости кровотока по БЦА.
4. Нейропсихологические методы: скрининг когнитивных нарушений проводили с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСа-тест).
5. Методы статистической обработки: статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного пакета IBMSPSS Statistics версия 19.0. Проверку на нормальность распределения количественных признаков осуществляли с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Все количественные данные не подчинялись закону нормального распределения. В связи с этим количественные данные представлены в виде медианы, а также первого и третьего квартилей— Me (Me [Q1; Q3]). Статистическую значимость различий между двумя группами по количественным признакам определяли с помощью критерия U Манна—Уитни, а по номинальным признакам — критерия χ². Статистическую значимость различий между тремя группами по количественным признакам определяли с помощью критерия H Краскела—Уоллиса. Для оценки связи между количественными признаками использовали коэффициент корреляции Спирмена. Полученные результаты считались статистически значимыми при уровне значимости менее 0,05 ( р < 0,05).

Основными жалобами пациентов до лечения были нарушение памяти на текущие события, снижение работоспособности, головная боль, головокружение и эмоциональная лабильность.

Анализ степени компенсации СД 2-го типа в группах с учетом индивидуальных значений HbA1c, возраста, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии показал, что в основной группе (цитофлавин) не достигли индивидуальных целей лечения 8 (25±15%) пациентов, в группе сравнения — 6 (20,7±14,7%), в контрольной группе — 5 (26,3±19,8%) пациентов (р = 0,970).

Оценивали характер базисной сахароснижающей терапии в группах. Так, в основной группе (цитофлавин) 26 (81,3±13,5%) пациентов получали монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами, 5 (15,6±13,2%) — инсулинотерапию, 1 (3,1±7,8%) — комбинированную терапию). В группе сравнения (тиоктацид) монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами получали 23 (79,3±14%) пациента, инсулинотерапию — 3 (10,3±11,1%), комбинированную терапию — 3 (10,3±13,7%) пациента. В контрольной группе монотерапию пероральными сахароснижающими препаратами получали 16 (84,2±16,4%) пациентов, инсулинотерапию — 3 (15,8±16,4%).

Во всех группах учитывалось наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний в группах наблюдения, таких как АГ и ИБС (рис. 1). По наличию указанных заболеваний группы статистически значимо не различались (p = 0,197, р = 0,231).

Рис. 1. Соотношение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний в группах наблюдения.

Характеристика параметров углеводного обмена не показала различий показателей в группах. Средний уровень HbA1c в основной группе составил 7 [6,3; 7,8]%, в группе сравнения — 7 [6,5; 7,5]%, в контрольной группе — 7 [6,4; 7,5]% (р = 0,970).

Оценивались показатели липидного обмена в группах наблюдения, статистически значимое отличие наблюдалось только в группе сравнения (тиоктацид) по уровню липопротеинов высокой плотности (р = 0,045), по остальным параметрам различий между группами не выявлено (табл. 2).

Таблица 2Показатели липидного спектра у пациентов с СД 2-го типа в группах наблюдения (Me [Q1; Q3])

Показатель Основная группа (n = 32) Группа сравнения (n = 29) Контрольная группа (n = 19) р Общий холестерин, ммоль/л 5,5 [4,7; 6,1] 5,5 [4,9; 6,0] 5,5 [4,5; 6,0] 0,863 Триглицериды, ммоль/л 1,9 [1,6; 2,8] 1,8 [1,4; 2,8] 1,9 [1,3; 2,7] 0,833 Липопротеины высокой плотности, ммоль/л 1,2 [1,1; 1,6] 1,1 [1,0; 1,4] 1,3 [1,2; 1,5] 0,045 Липопротеины низкой плотности, ммоль/л 3,2 [2,2; 3,7] 3,1 [2,5; 3,8] 2,9 [2,3; 3,7] 0,767 Коэффициент атерогенности 3,4 [2,6; 4,2] 3,6 [2,8; 4,1] 3,0 [2,1; 3,6] 0,191

Среди групп наблюдения у пациентов с СД 2-го типа проведена оценка специфических диабетических осложнений органов-мишеней разной степени выраженности. Так, наиболее частым осложнением во всех группах была диабетическая полинейропатия в форме сенсомоторных нарушений: основная группа — у 31 (96,9±6%), группа сравнения — у 26 (89,7 ±11,1%), контрольная группа — у 18 (94,7±10%) пациентов. Второе место занимала непролиферативная диабетическая ретинопатия: основная группа — у 16 (50,0±17,3)%, группа сравнения — у 9 (31,0±16,8%), контрольная группа — у 11 (57,9±22,2%) пациентов. Третье место занимала диабетическая нефропатия: основная группа — у 9 (28,1±15,5%), группа сравнения — у 9 (31±16,8%), контрольная группа — у 2 (10,6±13,8%) пациентов (рис. 2).

Рис. 2. Структура диабетических осложнений (поражения органов-мишеней) в группах наблюдения.

У всех пациентов с целью оценки эффективности метаболической терапии за 24 ч до начала и после 35—40 сут терапии проведено нейропсихологическое тестирование с использованием МоСа-теста и определен уровень BDNF в сыворотке крови в динамике с помощью ИФА с использованием набора Human BDNF Quantikine ELISA (Германия).

При объективной оценке влияния метаболической терапии на когнитивные нарушения у пациентов с СД 2-го типа выявлено, что у пациентов, получавших цитофлавин, отмечалось статистически значимое улучшение оптико-пространственной деятельности (р = 0,001), внимания (р = 0,001), абстрактного мышления (р = 0,046), памяти (р < 0,001) по сравнению с пациентами других групп.

Средний показатель МоСа-теста к окончанию периода наблюдения претерпел статистически значимую положительную динамику в указанной терапевтической группе (р < 0 ,001). По другим показателям МоСа-теста значимой динамики не выявлено (табл. 3). При этом увеличение суммарного показателя МоСа-теста в основной группе (цитофлавин) к окончанию периода наблюдения было достоверно выше, чем в других группах (р < 0,001; р = 0,276; р = 0,161; см. табл. 3—5).

Таблица 3Характеристика показателей МоСа-теста у пациентов с СД 2-го типа на фоне метаболической терапии цитофлавином (основная группа), Me [Q1; Q3]

Показатель МоСа-теста Основная группа (n = 32) р до лечения после лечения Оптико-пространственная деятельность 4,0 [3,0; 4,0] 4,0 [3,0; 4,0] 0,001 Называние 3,0 [3,0; 3,0] 3,0 [3,0; 3,0] 0,317 Внимание 4,0 [3,3; 5,0] 5,0 [4,0; 6,0] 0,001 Речь 3,0 [2,0; 3,0] 3,0 [3,0; 3,0] 0,180 Абстрактное мышление 2,0 [2,0; 2,0] 2,0 [2,0; 2,0] 0,046 Память 4,0 [3,0; 4,0] 4,0 [4,0; 4,0] < 0,001 Ориентировка 6,0 [6,0; 6,0] 6,0 [6,0; 6,0] 1,0 Сумма баллов 25,0 [23,3; 26,0] 27,0 [25,0; 28,0] < 0,001

Улучшение показателей внимания свидетельствует о положительном влиянии цитофлавина на функцию непроизвольного внимания.

Показатели кратковременной памяти на заучивание и отсроченное самостоятельное воспроизведение 5 слов значимо улучшились на фоне терапии цитофлавином. Такой результат свидетельствует об улучшении мнестических нарушений динамического типа и прочности запоминания на фоне проводимой терапии.

Также значимо повысились показатели контруктивного праксиса (тест рисования часов) и интеллектуальной гибкости (ломаная линия — последовательное соединение цифр и букв) на фоне метаболической терапии с использованием цитофлавина.

В группе сравнения (тиоктацид) и в контрольной группе значимой динамики показателей МоСа-теста не выявлено (см. табл. 4 и 5).

Таблица 4Характеристика параметров МоСа-теста у пациентов с СД 2-го типа на фоне метаболической терапии тиоктацидом (группа сравнения), Me [Q1; Q3]

Показатель МоСа-теста Группа сравнения (n = 29) р до лечения после лечения Оптико-пространственная деятельность 4,0 [3,0; 4,0] 4,0 [3,0; 4,0] 0,059 Называние 3,0 [3,0; 3,0] 3,0 [3,0; 3,0] 1,0 Внимание 4,0 [4,0; 5,0] 5,0 [4,0; 5,0] 0,356 Речь 3,0 [2,0; 3,0] 3,0 [2,0; 3,0] 1,0 Абстрактное мышление 2,0 [2,0; 2,0] 2,0 [2,0; 2,0] 1,0 Память 4,0 [3,0; 4,0] 3,0 [3,0; 4,0] 0,346 Ориентировка 6,0 [6,0; 6,0] 6,0 [6,0; 6,0] 1,0 Сумма баллов 25,0 [23,0; 26,0] 25,0 [23,0; 25,5] 0,276

Таблица 5Характеристика показателй МоСа-теста у пациентов с СД 2-го типа без метаболической терапии (контрольная группа), Me [Q1; Q3]

Показатель МоСа-теста Контрольная группа (n = 19) р до лечения после лечения Оптико-пространственная деятельность 3,0 [2,0; 4,0] 3,0 [2,0; 4,0] 1,0 Называние 3,0 [3,0; 3,0] 3,0 [3,0; 3,0] 0,317 Внимание 5,0 [4,0; 6,0] 5,0 [4,0; 5,0] 0,129 Речь 3,0 [2,0; 3,0] 3,0 [2,0; 3,0] 0,317 Абстрактное мышление 2,0 [2,0; 2,0] 2,0 [2,0; 2,0] 1,0 Память 4,0 [3,0; 4,0] 3,0 [3,0; 4,0] 0,492 Ориентировка 6,0 [6,0; 6,0] 6,0 [6,0; 6,0] 1,0 Сумма баллов 26,0 [24,0; 27,0] 24,0 [23,0; 27,0] 0,161

Безопасность и переносимость проводимой терапии была хорошей во всех группах наблюдения. Наиболее распространенным побочным эффектом были диспептические явления в виде тошноты при пероральном приеме тиоктацида.

Указанное нежелательное явление зафиксировано у 4 (13,7%) пациентов, было умеренно выраженным и не требовало прекращения терапии.

Нами был определен уровень BDNF в сыворотке крови в динамике на фоне лечения препаратами метаболического ряда. Зафиксировано статистически значимое повышение концентрации BDNF в сыворотке крови у пациентов, получавших цитофлавин, в отличие от показателей в группе сравнения и контроля (р = 0,002; табл. 6, рис. 3). Полученный результат свидетельствует о влиянии цитофлавина на процессы нейропластичности в условиях гипергликемии и о его церебропротекторном действии.

Таблица 6Динамика уровня BDNF у пациентов с СД 2-го типа на фоне метаболической терапии (Me [Q1; Q3])

Рис. 3. Динамика уровня BDNF в группах наблюдения на фоне метаболической терапии.

Проведенное исследование показало, что когнитивные нарушения у пациентов с СД 2-го типа претерпевают положительную динамику при лечении комбинированным препаратом янтарной кислоты — цитофлавином, воздействующим на церебральную микроциркуляцию, нейрометаболические процессы и оказывающим церебропротекторное действие.

Положительная динамика выражалась в улучшении результатов нейропсихологического тестирования (МоСа-тест) по таким параметрам, как оптико-пространственная деятельность — на 9,8 ±10,3%, внимание — на 13,5±11,8%, абстрактное мышление — на 7±8,9%, память — на 23±14,6%.

Также отмечено уменьшение выраженности когнитивных расстройств по собственной субъективной оценке пациента в данной терапевтической группе.

Применение препарата цитофлавин в комплексной терапии СД 2-го типа сопровождалось повышением концентрации BDNF в сыворотке крови в отличие от показателей в группе сравнения и контрольной группе, что свидетельствует о церебропротекторном действии препарата и воздействии на процессы нейропластичности.

Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день сохраняются методологические трудности оценки эффективности терапии на этапе недементных когнитивных нарушений. Прежде всего это связано с отсутствием общепринятого протокола клинических исследований указанных состояний, что привело к тому, что большинство производителей лекарственных средств воздерживаются от проведения крупных рандомизированных исследований по этому показанию.

С нашей точки зрения, перспективным может стать дальнейшее изучение эффективности комбинированного препарата метаболического ряда цитофлавина с использованием двойного слепого плацебо-контролируемого метода и с изучением уровня BDNF как маркера эффективности терапии.

Следует отметить, что с учетом фармакологических мишеней воздействия цитофлавина он может быть использован одновременно с базисной терапией СД 2-го типа и не обусловливает лекарственного взаимодействия.